1 前言
药品生产企业是关系到我国国计民生的重要产业群体。GMP作为国际性德《药品生产质量管理规范》，是国内药品生产企业的指导原则和能否进入国际市场的基本条件。GMP认为任何药品质量的形成是生产而不是检验出来的，因此必须强调预防为主，在生产过程中建立质量体系，实现全面质量管理，确保药品质量。ERP、SCM等位代表的信息化系统普遍针对的是企业的上层运营管理，很难深入到生产的现场，难以从生产执行的细节中获取非常详细的信息，来消除产生问题的根源。
文章涉及的基于GMP的MES软件系统，将面向药品生产业务管理层和药品生产车间作业执行层，充分满足制药企业以质量管理为核心的生产业务综合管理需求。系统有机将GMP融入到生产制造执行系统(MES)和整个生产管理过程之中，从企业原材料采购、生产计划、质量检验到库存管理、成本管理、设备管理等业务管理层面，在充分满足制药企业GMP规范化管理的基础上，实现对设备工况、物料状态、计划执行的实时跟踪、回溯以及车间管控流程的可视化管理。
文章在介绍了GMP标准的同时，重点研究了药品生产业务流程设计建模、药品质量闭环管理机制和模型设计、生产过程质量溯源方法设计，以及基于这些分析和设计的MES系统功能和架构。
2 GMP管理规范间接
GMP(Good Manufacturing Practice)在国内名为“药品生产质量管理规范”，是国内所有制造企业必须遵循的规范，其核心内容是全面质量管理。GMP是一套设计用于每一批产品使用的秩序和良好操作规范，所有能为患者提供一致和质量可靠的产品。
任何批次药物的适应性由如下因素决定：起始物料的质量、厂房与设备的质量、程序的合适、没有加工问题、过程中控制的质量、生产者的培训和态度，GMP就是为了寻求这些主要问题在所有时间内有合适控制的保证。
GMP强调的几个方面如下：
(1)物流控制及可追溯性。要求对存储有效期内物资的存放、搬运和保管进行可追溯性控制。
(2)设备的控制和保养。要求对设备的标准、确认、验证和保养进行控制。
(3)关键工序的控制。对该工序设备的准确度、紧密度、操作人员的资格、技能、知识，以及操作环境等进行控制。
(4)文件控制。对文件的标识、保管、使用和变更要进行控制。
(5)工艺更改控制。工艺更改必须满足规定的质量要求，要制定工艺负责人修改和相关部门负责人会签。
(6)验证状态的控制。要求对设备、设施、工艺等验证状态进行标识。
(7)不合格品的控制。要求建立不合格品的评定、处理和统计程序。
3 药品生产业务流程建模分析
只要业一般分为原料药生产和药物制剂生产，原料药是药品生产的物质基础，但必须加工制成合适与服用的药物制剂才成为药品。制药行业作为流程工业的一种，有流程工业所具有的共性。都是通过各种生物、化学、物理变化。产生新物质而达到增值目的。
药品生产又有其特殊性，其生产是一个非常复杂的过程，通常以批量或连续的方式进行生产，需要严格的过程控制和安全措施。这些特殊性包括：药品的工艺机理复杂，同样的操作条件也很难得到相同结果；制药企业主要是大批量生产和面向库存生产，没有作业单的概念；制药行业中体现了以配方为核心的生产模式，以流水线方式组织生产。只存在连续的工艺流程，不存在与离散企业对应的严格的工艺路线；药品生产过程要求有十分严格的批号记录，从原材料、供应商、中间品以及销售给用户的产品，都需要记录，这些批次信息将用来进行生产回溯和问题跟踪，药品批次信息流程图如图1所示。
图1 药品物料批次信息流程图
如上所述，药品的生产过程要满足GMP、FDA等法规的要求，实现规范操作。则从生产计划、质量管理再到产品销售和回收都要以GMP规范和质量管理为核心，设计药品生产运作管理业务流程如图2所示。
图2 药企生产运作流程图
4 药品生产流程标准机制设计
制药企业生产流程包括：供应商质量控制、原辅料检验、原辅料仓库和配送管理、车间配置生产、成品检验和成品包装管理。在对生产流程进行分析之后，需要结合制药企业面向质量和规范操作的生产运作管理特点。通过对药品生产过程中涉及的检验、验证、质量跟踪、质量过程控制、标准化及质量反馈和质量改进等主要质量管理过程的深入研究，采用多维事件驱动过程网络模型描述和构建药品生产运作管理过程模型，将药品生产过程管理与质量过程控制紧密结合，通过对质量信息流的控制实现对药品质量保证的方法及相关技术措施，在信息集成的基础上。实现药品生产过程与质量控制过程的过程集成和闭环管控。其主要原理设计如图3所示。
图3 药品生产面向质量的闭环管控模型图
闭环管控模型从物流、生产控制流两条主线出发。围绕检验过程进行整个生产质量控制。
闭环实时信息的传递和反馈主要采用基于条码及RFID的身份识别技术实现药品生产全生命周期的信息追踪。
5 药品批生产过程质量溯源方法设计
药品生产是以成品批来组织生产的。一个成品批次生产指令的下达驱动一个药品生产物流过程及一个批次药品的形成。GMP中定义“批”是指：在规定限度内具有同一性质和质量。并在同一生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批，主要有物料批和成品批。
药品生产物流过程是一个成品批次的整个形成过程，它始于生产指令的下达，止于成品的入库，通常采用“批号”来标识同一批的产品。系统将采用条码来标识记录药品生产物流各阶段“批号”信息。主要有以下几种情况生成批次：
(1)采购到货，采购原材料到货时要确定原材料的批号；
(2)生产领料，生产部门在生产领用时在领料单上注明原材料的入库批次；
(3)库存调整，在库存盘点或者调整时，有些数量较少的品种原材料的不同批次可能会被合并；
(4)产品生产，生产部门按照批生产指令组织生产，产品的批次按照批生产指令进行标识；
(5)产品销售，销售产品时会生成销售批次。
生成批次以后，为在批次间进行追踪或质量追溯，需要建立新旧批次的关联关系，即批次关联。关联关系表具有双向性。可以正向或者反向进行查询。
通过批次关联将不同的批次联系起来。就可以建立起覆盖供应链上药品物流信息业务流程的批次管理模型，如图4所示。模型将制药企业的采购、库存、生产、销售流程通过批次贯通为一体，打破了原有的各部分信息的界限，建立完善的对应记录。与最终产品的批次号相关联，为产品追踪和质量追溯技术的实现打下了基础。
图4 基于批次的药品物流信息生成流程图
6 基于GMP的MES系统功能及架构
在生产管控流程和质量溯源方法分析设计之后，设计的基于GMP与制药企业MES系统将包括GMP管理子系统和制药企业生产执行子系统。如图5所示。
图5 药企MES系统整体功能架构图
GMP管理子系统完成包括采购、物料、质量等方面的功能，包括：
(1)采购管理，包括采购计划管理、采购订单管理、采购批次管理、采购到货管理、退货管理、供应商管理等功能；
(2)物料管理，包括仓储库位管理、物料管理、入库验收管理、批号管理、库存控制等功能；
(3)生产管理，包括生产计划管理、生产指令管理、生产物料管理等功能；
(4)成品管理，包括成品入库管理、成品出库管理、其它成品库存管理等功能；
(5)销售管理，包括客户档案管理、销售业务管理、销售业务跟踪管理、销售统计管理、销售分析管理等功能；
(6)质量管理，包括质量检验管理、质量保证管理、质量统计与分析等；
(7)验证管理，包括验证对象及标准管理、验证对象及其验证标准管理、验证类型管理、项目验证过程管理、验证文件管理等功能；
(8)GMP资源管理，包括机构与人员管理、厂房与设施管理、GMP文件管理、设备管理及卫生管理等子模块。
制药企业生产执行系统(MES)则完成与GMP管理系统下达的计划，并完成执行反馈，主要功能包括：
(1)基于条码的物料流转管理，包括：原料入库收货、原料检验QA、材料区数据采集、包装区数据采集等功能；
(2)车间作业人员管理与控制。实现车间班组人员的人员资历、出勤、作业考核、工作绩效、培训资质的管理等；
(3)生产作业过程管理与控制。包括车间作业任务、车间工艺能力等功能；
(4)生产、质检批记录管理，采集各环节生产、质量数据及原材料批次、生产员工、设备等相关数据，实现生产现场各类批记录信息的电子化管理；
(5)药品批跟踪与质量追溯管理，建立各个药品批次的工艺数据档案和生产谱系档案，实现药品批跟踪与质量追溯管理；
(6)关键工序监控与预警，在制药企业关键工序识别的基础上，通过关键工序质控点、监控项目、监控标准的自定义功能，建立关键工序质控点监控管理体系。
7 结语
通过详细分析了制药行业大批次生产管理的特点，提出了以GMP为质量管理核心的制造执行系统(MES)的功能和体系结构。阐述了企业信息集成及生产过程优化方法，解决了生产信息与上层管理信息的集成问题。以本设计为基础开发的MES系统软件已在在大型制药企业推广使用。同时，成果还有望推广到食品、化工等众多以配方批量生产为特点的制造业企业。
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